阿加曲班注射液說明書
請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用
【警告】
本品在缺血性腦梗死急性期的臨床試驗時，發生過出血性腦梗死。用于缺血性腦梗死患者時，通過臨床癥狀及計算機斷層掃描充分進行觀察，發現出血時，應立即停止用藥，并采取適當的處置。
【藥品名稱】
通用名稱：阿加曲班注射液
英文名稱：Argatroban Injection
漢語拼音：Ajiaquban Zhusheye
【成份】
本品主要成份為阿加曲班。
化學名稱：(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物。
化學結構式：
分子式：C23H36N6O5S·H2O
分子量：526.65
輔料：山梨醇、注射用水。
【性狀】
本品為無色澄明液體。
【適應癥】
1、用于發病48小時內的缺血性腦梗死急性期病人的神經癥狀（運動麻痹）、日常活動（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善。
2、用于對慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。
【規格】
20ml∶10mg
【用法用量】
靜脈滴注
1、用于發病48小時內的缺血性腦梗死急性期病人的神經癥狀（運動麻痹）、日常活動（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善。
通常對成人在開始的2日內1日6支（阿加曲班60mg）以適當量的輸液稀釋，經24小時持續靜脈滴注。其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小時靜脈滴注。可根據年齡、癥狀適當增減。請在醫生指導下進行。
2、用于對慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。
成人常用量1次1支（阿加曲班10mg），1日2支（阿加曲班20mg），每次用輸液稀釋后，進行2～3小時的靜脈滴注。另，可依年齡、癥狀酌情增減藥量。請在醫生指導下進行。
注：慢性動脈閉塞癥患者使用時，因用藥療程超過4周的經驗不足，故本品的用藥療程在4周以內。
【不良反應】
1、嚴重不良反應
1）出血性腦梗死（1.2%缺血性腦梗死急性期的調查）
用于缺血性腦梗死急性期患者時，因可發生出血性腦梗死，應充分進行觀察。發現異常時，應停止用藥，并采取適當的處置。（參見【警告】項）
2）腦出血（0.1%），消化道出血（0.2%）
因可發生腦出血、消化道出血，應充分進行觀察。發現異常時，應停止用藥，并采取適當的處置。
3）休克、過敏性休克（發生率不詳）
因可發生休克、過敏性休克（蕁麻疹、血壓降低、呼吸困難等），應充分進行觀察。發現異常時，應停止用藥，并采取適當的處置。
4）重癥肝炎（發生率不詳）、肝功能障礙（0.02%，對慢性動脈閉塞癥的調查）、黃疸（0.03%，對缺血性腦梗死急性期的調查）
因可發生重癥肝炎等嚴重的肝功能障礙、黃疸，應充分進行觀察，發現異常時，應立即停止用藥，并采取適當的處置。
2、其他不良反應
發生率 種類 | 0.1～小于5% | 小于0.1% |
血液注1） | 凝固時間的延長、出血、血尿、貧血（紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積的減少）、白細胞增多、白細胞減少、血小板減少 | |
過敏癥注2） | 皮疹(紅斑性發疹等) | 瘙癢、蕁麻疹 |
血管 | 血管痛、血管炎 | |
肝臟 | AST (GOT) 升高、ALT(GPT) 升高、AI-P升高、LDH升高 | 總膽紅素升高、γ-GTP升高 |
腎臟 | BUN升高、肌酐升高 | |
消化器官 | 嘔吐、腹瀉 | 食欲不振、腹痛 |
其他 | 頭痛 | 四肢疼痛、四肢麻木、運動性眩暈、心律不齊、心悸、熱感、潮紅、惡寒、發燒、出汗、胸痛、過度換氣綜合征、呼吸困難、血壓升高、血壓降低、浮腫、腫脹、疲倦感、血清總蛋白減少 |
注1）發現該癥狀時，應減少藥量或停止用藥。
注2）發現該癥狀時，應停止用藥。
【禁忌】
下列患者禁用：
1、出血性患者：顱內出血，出血性腦梗死，血小板減少性紫癜，由于血管障礙導致的出血現象，血友病及其他凝血障礙，月經期間，手術時，消化道出血，尿道出血，咯血，流產、早產及分娩后伴有生殖器出血的孕產婦等（本品用于出血性患者時，有難以止血的風險）。（參見【警告】項）
2、腦栓塞或有腦栓塞風險的患者（有引起出血性腦梗死的風險）。（參見【警告】及【注意事項】項）
3、伴有嚴重意識障礙的心源性腦梗死患者（用于心源性腦梗死患者時，有引起出血性腦梗死的風險）。（參見【警告】項）
4、對本品成份有過敏既往史的患者。
【注意事項】
1、慎重用藥（下列患者慎用）
1）有出血可能性的患者：消化道潰瘍，內臟腫瘤，消化道憩室炎，大腸炎，亞急性細菌性心內膜炎，有腦出血既往史的患者，血小板減少患者，嚴重高血壓病，嚴重糖尿病患者，手術后的患者等（有引起出血的風險）。
2）正在使用抗凝血藥、具有抑制血小板聚集作用的藥物、血栓溶解劑或有降低纖維蛋白原作用的酶制劑的患者（與上述藥物并用時，有引起出血傾向增強的風險）。（參見【藥物相互作用】項）
3）患有嚴重肝功能障礙的患者（本品的血藥濃度有升高的風險）。
2、重要的基本注意事項
1）使用時應嚴格進行血液凝固功能檢查等出凝血管理。
2）用于缺血性腦梗死患者時，使用本品有增加出血性腦梗死、腦內出血的可能性，應通過臨床癥狀及計算機斷層掃描充分進行觀察，發現出血時，應立即停止給藥。（參見【警告】項）
3、使用方法注意事項
1）開封時：
本品使用“易折安瓿”，應將安瓿頸部上端的白色標志朝上，然后向相反方向折斷。
注意：為避免在折斷安瓿時混入異物，應用酒精消毒棉等擦凈后再折斷。
2）給藥時：
本品不可直接靜脈給藥，需稀釋后使用（如果未稀釋而直接使用本品原液，有引起溶血的風險）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1）孕婦或有可能妊娠的婦女最好不使用本品（尚未確立懷孕期間用藥的安全性）。
2）哺乳期婦女在使用本品時應避免哺乳（動物實驗（大鼠）報告表明，乳汁中有藥物成份分布）。
【兒童用藥】
對小兒等的安全性尚未確立（無使用經驗）。
【老年用藥】
通常老年人的生理機能下降，需注意減量等。65歲以上老年人的不良反應發生率在缺血性腦梗死急性期使用成績調查為7.8%（184/2,357例），在慢性動脈閉塞癥使用成績調查為3.4%（117/3,392例）。
【藥物相互作用】
并用注意（并用時應予以注意）
藥物名稱 | 臨床癥狀、處理方法 | 機理、危險因素 |
抗凝血劑（肝素、華法林等） | 有加劇出血傾向的風險，應注意減量等。 | 通過阻礙血液凝固，導致凝血時間延長，從而加劇出血傾向。 |
抑制血小板凝聚作用藥物（阿司匹林、奧扎格雷鈉、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷、西洛他唑、雙嘧達莫等） | 有加劇出血傾向的風險，應注意減量等。 | 通過抑制血小板聚集，從而加劇出血傾向。 |
溶栓劑（重組人組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶等） | 有加劇出血傾向的風險，應注意減量等。 | 使纖維蛋白溶酶原轉變為纖維蛋白溶酶，形成的纖維蛋白溶酶可分解血纖維蛋白，并溶解血栓，從而加劇出血傾向。 |
具有降低纖維蛋白原作用的酶制劑（巴曲酶等） | 有加劇出血傾向的危險，應注意減量等。 | 通過降低纖維蛋白原，加劇出血傾向。 |
【藥物過量】
癥狀：本品過量給藥可增加出血的危險性。
處置：發生出血性合并癥時須中止本品的給藥，確認出血的原因。通常過度抗凝，有或無出血，都可以通過停止使用阿加曲班或降低阿加曲班劑量進行控制。在臨床研究中，抗凝血參數一般在停止治療后2～4h從治療水平恢復到基線水平。肝功能不全患者的可逆性抗凝血作用可能延長。
阿加曲班沒有特殊的解毒劑。如果疑似發生致命的出血和血漿中過量的阿加曲班，立即停止使用阿加曲班并測定aPTT和其它抗凝血參數。在血液透析前和4h血液透析過程中，阿加曲班以連續滴注（2μg/kg/d）給藥，大約20%阿加曲班經透析清除。
小鼠、大鼠、家兔和犬的單次靜脈給藥致死劑量分別為200、124、150和200mg/kg。急性毒性癥狀包括正向反射喪失、震顫、間歇性痙攣、后肢偏癱和昏迷。
【藥理毒理】
藥理作用
1、使人凝血時間延長的作用
1）使用本品2.25mg對健康成人進行30分鐘的靜脈滴注，部分凝血激酶時間（PTT）延長至1.57倍，凝血酶原時間（PT）延長至1.18倍。
2）使用本品60mg對缺血性腦梗死急性期患者進行2日的連續靜脈滴注，活化部分凝血激酶時間（aPTT）延長至1.53倍。
3）使用本品10mg對慢性動脈閉塞癥患者進行3小時的靜脈滴注，活化部分凝血激酶時間（aPTT）延長至1.38倍。
2、對缺血性腦梗死急性期凝固亢進狀態的作用
缺血性腦梗死急性期患者使用本品后，纖維蛋白肽A（FPA）顯著性降低。
3、對患肢組織氧分壓等的作用
慢性動脈閉塞癥患者使用本品后，患肢的經皮組織氧分壓、皮膚溫度、深部溫度均顯著性升高。
4、選擇性抗凝血酶作用
在體外試驗中，本品可強有力地抑制凝血酶誘導的纖維蛋白的生成、血小板聚集以及血管收縮。但對其他類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的抑制作用極弱。故該抑制作用對凝血酶是有選擇性的。
5、對凝血時間的延長作用
在體外試驗中，aPTT隨阿加曲班的濃度增加而延長，但未發現如肝素樣的急劇延長。
6、對各種模型的效果
1）缺血性腦梗死
對光敏反應引起的大腦中動脈血栓癥模型（大鼠），顯示出了改善缺血半暗帶（Ischemic Penumbra）局部腦血流量、抑制纖維蛋白微小血栓生成、抑制梗死區域擴大以及改善半身麻痹性神經癥侯的作用。
2）慢性動脈閉塞癥
對股動脈注射乳酸引起的末梢動脈閉塞癥模型(大鼠)，抑制了其病變的發展。
毒理研究
1、單次給藥毒性試驗
[LD50值] （mg/kg）
動物種屬 | 性別 | 靜脈內 | 腹腔內 | 皮下 | 經口 |
小鼠 | ♂ | 〉81 | 475 | 3,750 | 〉15,000 |
♀ | 〉81 | 640 | 3,900 | 〉15,000 | |
大鼠 | ♂ | 〉81 | 320 | 700 | 〉15,000 |
♀ | 〉81 | 409 | 620 | 〉15,000 | |
狗 | ♂ | 〉200 | |||
♀ | 〉200 |
2、重復給藥毒性試驗
1）亞急性毒性
將阿加曲班以3，9，27mg/kg/日向wistar大鼠，Beagle犬靜脈內給藥一個月。
① 在wistar大鼠的3及9mg/kg給藥組，未見到任何藥物引起的外觀體征、臨床檢查及病理學檢查的變化，但在27mg/kg給藥組的雌性大鼠見到了給藥初期的體重增加抑制、紅細胞壓積值的增加。毒性學的無作用劑量為9mg/kg。
② 在Beagle犬的3mg/kg給藥組，各試驗項目均未見到藥物引起的變化，但在9及27mg/kg給藥組見到了舔唇和嘔吐。毒性學的無作用劑量為3mg/kg。
2）慢性毒性
將阿加曲班以3，9，27mg/kg/日向CD（SD）大鼠靜脈內給藥6個月，另以1，3，9mg/kg/日向Beagle犬靜脈內給藥6個月。
① 在CD（SD）大鼠的3及9mg/kg給藥組，各試驗項目均未見到藥物引起的變化，但在27mg/kg給藥組的雄性大鼠見到了從15周左右開始的飲水量增加和在26周檢查時尿量的增加，還見到了增齡性腎病變的增強。毒性學的無作用劑量為9mg/kg。
② 在Beagle犬，在3mg/kg以上的給藥組見到了單發至散發的呈劑量相關趨勢的給藥后嘔吐。這與在犬的1個月單次給藥毒性試驗所見到的變化相同，并未見到本品給藥所引起的變化。毒性學的無作用劑量為1mg/kg。
3、遺傳毒性試驗
在人類胎兒細胞的非程序DNA合成試驗，中國倉鼠培養細胞的染色體異常試驗以及S.typhimurium和E.coli的回復突變試驗中，未見到致突變型。
4、生殖毒性試驗
1）妊娠前、妊娠初期
將阿加曲班以3，9，27mg/kg向wistar大鼠靜脈內給藥時，雖然在27mg/kg給藥組的雌雄性大鼠見到了體重增加抑制和在雄性大鼠的飲水量增加，但未見到本品對親代動物的生殖能力及胎仔的影響。
2）器官形成期
將阿加曲班以3，9，27mg/kg向wistar大鼠靜脈內給藥，另以0.5，1.0，2.0，10.8mg/kg向新西蘭白種兔進行了靜脈內給藥。
① 在wistar大鼠，至27mg/kg的用量時仍未見到對母親動物的給藥所致影響。也未見到對胎仔的致畸或致死作用。對于胎仔出生后的成長發育，除雌性27mg/kg的給藥組有腎上腺重量增加以外，其行動、學習能力、生殖能力及F2胎仔未見到出現異常。
② 在新西蘭白種兔，在母親動物的1.0，2.0mg/kg給藥組見到了攝食量的增加，在胎仔的2.0mg/kg給藥組見到了雄性體重的增加，但未見到對胎仔的致畸作用。另在10.8mg/kg給藥組也未見到異常。
3）圍產期、哺乳期
將阿加曲班以3，9，27mg/kg向wistar大鼠靜脈內給藥時，在母親動物的27mg/kg給藥組見到了飲水量的增加，但在出生后胎仔的成長發育、功能行動、生殖能力及F2胎仔未見到阿加曲班的影響。
5、溶血性試驗
將阿加曲班制劑（10mg/2ml）用生理鹽水稀釋，調節至0.05，0.1，0.5，1以及5mg/ml，將該液與人血液等量混合，對溶血性進行了研究。雖然在5mg/ml（原液）見到了溶血性，但在1mg/ml以下（稀釋5倍以上）的溶液未見到溶血。
供試品 | 溶血率（%） | |
生理鹽水 | 0.0±0.0 | |
阿加曲班 | 0.05mg/ml | -0.1±0.2 |
0.1mg/ml | -0.1±0.2 | |
0.5mg/ml* | 0.0±0.1 | |
1mg/ml | 0.0±0.1 | |
（高濃度注射液）5mg/ml | 150.9±20.7 | |
注射用水 | 100.0±0.0 | |
*相當于阿加曲班注射液10mg/20ml。
【藥代動力學】
1、血藥濃度
健康成人給予本品2.25mg進行30分鐘靜脈滴注時，血藥濃度達峰值為0.08μg/ml（0.144μm），藥物從血液中的消失亦很迅速，其半衰期分別為15分鐘（α相），30分鐘（β相）。
使用本品9.0mg，對健康成人進行1天1次，1次3小時的靜脈滴注，連續注射3天時，其血藥濃度在迅速上升后達到穩態期，但未見到蓄積性。
2、血漿蛋白結合率
14C-阿加曲班（5×10-7M）與人血清蛋白及人血清白蛋白的結合率分別為53.7%和20.3%。
3、代謝、排泄
將本品以300μg/分的速度對健康成人進行30分鐘的靜脈滴注時，至用藥后24小時止排泄至尿中的藥物原型物和喹啉環氧化的代謝物分別為22.8%和1.7%，排泄至糞便中的分別為12.4%和13.1%。參與氧化代謝的主要藥物代謝酶為CYP3A4。
【貯藏】 遮光，常溫（10～30℃）密閉保存。
【包裝】 棕色中性硼硅玻璃安瓿，2支/盒。
【有效期】 24個月
【執行標準】
【批準文號】
【藥品上市許可持有人】
名 稱：富祥（大連）制藥有限公司
注冊地址：遼寧省大連旅順經濟開發區順康街18號
郵政編碼：116052
聯系方式：0411-86200042
傳 真：0411-86201044
網 址： www.fxdlzy.com
【生產企業】
企業名稱：富祥（大連）制藥有限公司
生產地址：大連市旅順經濟開發區順康街18號
郵政編碼：116052
聯系方式：0411-86200042
傳 真：0411-86201044
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